Riccardo Dalle Grave

Le anomalie metaboliche che portano allo sviluppo del diabete di tipo 2 iniziano molti anni prima della sua comparsa con l’aumento di peso, l’obesità centrale e la resistenza insulinica. Nonostante la stretta interconnessione tra diabete di tipo 2 e peso corporeo elevato (presente in circa il 90% delle persone con diabete di tipo 2), l’attuale trattamento del diabete di tipo 2 e le linee guida si focalizzano principalmente sul trattamento delle conseguenze metaboliche (cioè la glicemia elevata e la protezione cardiovascolare) molti anni dopo che si è sviluppato un peso corporeo elevato.

Dati recenti sembrano però indicare che nel trattamento del diabete di tipo 2, sebbene sia fondamentale la prevenzione e il trattamento delle complicanze cardiache e renali a lungo termine, la gestione del peso corporeo elevato nelle prime fasi dello sviluppo del diabete di tipo 2 sia una strategia fondamentale per migliorarne il decorso. Questa strategia è stata raccomandata con forza in un recente articolo pubblicato su Lancet (Lingvay, Sumithran, Cohen, & le Roux, 2022). Gli autori hanno proposto un approccio “a monte”, mirato alla gestione del peso nelle prime fasi del diabete di tipo 2, in contrasto con l’attuale approccio “a valle”, che si concentra sul controllo della glicemia e sulla prevenzione/gestione delle complicanze cardiovascolari e renali.

Prediabete e gestione del peso

La gestione del peso durante il prediabete – una condizione in cui livelli di glicemia sono più alti del normale (cioè valori di emoglobina glicata compresi tra 5,7% e 6,45%) ma non sufficientemente alti da poter diagnosticare il diabete di tipo 2 – è in grado di ridurre la resistenza insulinica e prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2.

Lo studio Diabetes Prevention Program (DPP) ha dimostrato che dopo 2,8 anni l’incidenza di diabete negli adulti ad alto rischio è stata ridotta del 58% rispetto al placebo con un intervento di modificazione dello stile di vita basato sulla terapia comportamentale, che ha determinato un calo di peso ≥ 7% nel 50% dei partecipanti dopo 24 settimane (Knowler et al., 2002).

Il Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), un follow-up a lungo termine del DPP, ha trovato che a 10 anni di follow-up dalla randomizzazione, l’incidenza del diabete è stata ridotta del 34% rispetto al placebo nei partecipanti allocati alla modificazione dello stile di vita, nonostante pesassero solo 2 kg in meno rispetto al peso che avevano al momento della randomizzazione (Knowler et al., 2009).

Da questi studi è stato calcolato che nelle persone con prediabete, un calo di peso do “solo 1 kg” riduce il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 e del 16% (Pedersen, 2022)!

Diabete e gestione del peso

Quando il diabete di tipo 2 si è sviluppato, perché la resistenza insulinica e il peso corporeo sono progrediti e il pancreas è più affaticato, la remissione del diabete di tipo 2 richiede una maggiore perdita di peso rispetto a quanto richiesto per la remissione del prediabete. Infatti, i dati disponibili suggeriscono che è necessaria una perdita di peso del 10-15% per indurre la remissione del diabete di tipo 2, in un ampio numero di persone che hanno una durata del diabete inferiore ai 6 anni.

Il DiRECT trial è uno studio in cui 306 adulti con indice di massa corporea (IMC) e durata del diabete inferiore a 6 anni sono stati randomizzati a un intervento intensivo dietetico di perdita di peso o a un intervento di routine (gruppo di controllo). Dopo 2 anni di follow-up, l’11% dei partecipanti allocati all’intervento dietetico intensivo ha perso almeno 15 kg, mentre solo il 2% ha raggiunto un calo ponderale simile nel gruppo di controllo. La remissione del diabete è stata raggiunta nel 70% delle persone che hanno perso almeno 15 kg, nel 60% tra quelle con un calo tra 10 kg e meno di 15 kg, nel 29% in quelle con un calo tra 5 kg e meno di 10 kg e solo nel 5% in quelle che con meno di 5 kg di perdita di peso (Lean et al., 2019).

La perdita di peso per raggiungere la remissione del prediabete e del diabete dovrebbe essere perseguita inizialmente con un trattamento che abbina la dieta salutare mediterranea e lo stile di vita attivo, che hanno dei benefici aggiuntivi indipendentemente dalla perdita di peso sul miglioramento dei fattori di rischio per la malattia cardiometabolica e della qualità della vita (Estruch et al., 2018; Gaesser & Angadi, 2021), con specifiche strategie e procedure cognitivo comportamentali. Queste ultime, raramente insegnate al paziente con diabete, sono state ideate per migliorare l’adesione alla modificazione dello stile di vita e a sviluppare uno stato mentale di controllo del peso a lungo termine. (Dalle Grave, Sartirana, El Ghoch, & Calugi, 2018).

Purtroppo, la gestione del peso con la modificazione dello stile di vita nei pazienti con diabete è spesso inadeguata. In parte per la stimolazione alimentare ambientale e le pressioni biologiche a cui sono sottoposti i pazienti dopo la perdita di peso (Aronne et al., 2021), che sembrano anche avere una disregolazione dell’appetito a livello delle aree del cervello subcorticali (Lingvay et al., 2022). In parte perché le persone con diabete hanno più difficoltà a perdere peso, ma soprattutto perché, salvo poche eccezioni, i clinici che si occupano della gestione del diabete non forniscono ai pazienti, per mancanza di tempo ma spesso di competenze, le skills cognitive e comportamentali necessarie per aderire ai comportamenti necessari per la gestione del peso a lungo termine.

Se il trattamento basato sulla modificazione dello stile di vita non è in grado di determinare un calo di peso ≥ 10, possono essere “associati” precocemente a questo intervento i nuovi farmaci attualmente usati per la gestione a valle del diabete e la chirurgia bariatrica, due opzioni accessibili, ma spesso ancora sottoutilizzate.

Nel trattamento del diabete di tipo 2, gli agonisti del recettore GLP1 e gli inibitori SGLT2 forniscono un’importante protezione del cuore e dei reni e allo stesso tempo facilitano la perdita di peso e non causano ipoglicemia. Pertanto, dare la priorità a queste due classi di farmaci nella gestione farmacologica del diabete di tipo 2 si adatta agli obiettivi di fornire protezione cardiovascolare e renale, controllare la glicemia e aiutare ad ottenere perdita di peso (Pedersen, 2022).

La semaglutide, in particolare, al dosaggio di 2,4 mg a settimana, approvata dall’ US Food and Drug Administration nel giugno 2021 per la gestione cronica del peso per i pazienti con obesità o sovrappeso con complicanze, ha dimostrato nello STEP 2 trial di determinare nei pazienti con diabete un calo di peso medio del 9,64% (Davies et al., 2021). Questo calo di peso, sebbene sia inferiore a quello ottenuto con i pazienti con obesità senza diabete (Wilding et al., 2021) ma superiore al 6,99 ottenuto con il dosaggio di 1 mg usato per la gestione del diabete, fa raggiungere un’emoglobina glicata ≤ 6,5% al 68% dei partecipanti.

Un’altra strategia, riservata a un sottogruppo di persone con diabete, è la chirurgia bariatrica. Con questa strategia le persone con diabete di tipo 2 raggiungono in più dei 75% dei casi la remissione del diabete a breve-medio termine (fino a 5 anni) e nel 37-51% dei casi a a lungo termine (oltre i 20 anni) (Adams et al., 2017; Sjöström et al., 2014). Anche in questo caso, sembra più utile intervenire nelle fasi precoci del diabete di tipo 2,  perché i predittori della remissione del diabete includono l’età più giovane, la durata più breve del diabete e livelli preoperatori di peptide C più elevati (un indicatore della capacità del pancreas di produrre insulina) (Pedersen, 2022).

Parallelamente alla gestione del peso, è fondamentale continuare ad affrontare l’abbassamento della glicemia e la protezione cardiorenale. Ma concentrandosi maggiormente e in modo efficace sulla gestione del peso nelle fasi iniziali, è possibile prevenire le complicazioni cardiovascolari e renali più difficili da gestire per un ampio numero di persone con diabete di tipo 2.

Conclusioni

I dati a disposizione indicano che è giunto il momento di spostare il target iniziale del trattamento del diabete di tipo 2 dall’attuale quasi esclusivo approccio glucocentrico (cioè basato sull’abbassamento della glicemia) alla gestione del peso, usando i più moderni trattamenti disponibili per il trattamento dell’obesità. Questa strategia, sebbene non vada considerata un’alternativa, ma un’aggiunta agli obiettivi di trattamento del diabete di tipo 2 esistenti, richiede un aggiornamento del personale sanitario sui moderni trattamenti cognitivo comportamentali, farmacologici e chirurgici dell’obesità e un adeguamento dei servizi clinici che si occupano del trattamento del diabete per gestire in modo efficace l’obesità. Gli interventi terapeutici che producono una perdita di peso ragionevole e duratura possono, infatti, modificare e a volte interrompere il decorso del diabete di tipo 2, con enormi benefici per la salute e la qualità di vita dei pazienti.

Bibliografia

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